Responsable: Isabelle Malfant

L’équipe « Molécules et Composites pour l’Optique » du laboratoire de Chimie de Coordination à Toulouse s’intéresse à la synthèse et la caractérisation de nouveaux complexes de ruthénium à ligand nitrosyle photoactifs. Ces systèmes moléculaires présentent des applications potentielles en thérapie photodynamique, notamment comme agents antimicrobiens ayant une activité cicatrisante.
La libération photocontrôlée de monoxyde d’azote est générée par absorption d’un ou deux photons pour répondre aux exigences de la fenêtre thérapeutique (600 – 1300 nm).

Diverses directions de recherche sont développées :
• l’optimisation de la propriété moléculaire
• l’étude théorique de l’origine des propriétés
• la compatibilité des systèmes avec le milieu biologique
• la mise en forme comme nano-objets

– Responsable de l’équipe : Hugo Lebrette 
– Nom et page web de l’équipe : MycoMet – The Mycoplasma Metalloproteome (au sein du LMGM-CBI, Laboratoire de Microbiologie et Génétique Moléculaires – Centre de Biologie Intégrative de Toulouse)

L’équipe MycoMet (The Mycoplasma Metalloproteome) cherche à caractériser le métalloprotéome essentiel à la survie des mycoplasmes pathogènes et s’intéresse plus particulièrement aux mécanismes d’acquisition et d’utilisation des métaux de transition chez ces bactéries minimalistes. L’équipe développe une approche intégrative et multidisciplinaire combinant notamment biologie structurale, microbiologie, enzymologie, protéomique et bioinformatique.

• Charlène Esmieu (LCC, Toulouse), Cu(I) Ligand to Prevent CuAβ-Generated ROS Production in the Alzheimer’s Disease Context (abstract);
• Hugo Lebrette (LMGM-CBI, Toulouse), Using femtosecond crystallography to look at a radical trying to break free (abstract).

The format of the seminar is two 30+10 min talks, followed by a meeting time in an online space for informal discussions.

The seminar will be given online, there.

Organizers: Vincent Fourmond and Benoît Bertrand.

My PhD aims at studying the activity of LPMO (Lytic Polysaccharide MonoOxygenases) bioinspired synthetic complexes and their potential activity to valorize recalcitrant biomass. Besides, in Toulouse, peptide ligands with a structure inspired of the first coordination sphere of the LPMO active site have been synthetized. To compare the nature and mechanism of oxidation by synthetic/peptide complexes, enzymes and free copper salt, the study of Reactive Oxygen Species (ROS) production is a key step.
Methodologies to do so have been set up at the Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC, CNRS) in the Alzheimer, amyloids and Bio-Inorganic Chemistry Group. In this context, a collaboration with Dr. Christelle Hureau, thanks to a grant from FrenchBIC, allowed us to compare the peptide and synthetic models with respect to their ability to produce ROS.
During the two weeks spent in Toulouse, we identified some trends for the ROS production and optimized the operating conditions to be appropriate for our systems; we further extended our exchange with the settling of a LPMO-like activity test. This collaboration gave us promising results for further experiments. I am thankful to FrenchBIC for the grant and to Dr. Christelle Hureau and her team, a very welcoming team, in which I learnt a lot!
Rébecca Leblay

• LPMO-like activity of bioinspired copper complexes: from model substrate to extended polysaccharides,  ChemCatChem (2023)  doi: 10.1002/cctc.202300933

Les travaux de recherche du groupe MagenTa (Molecules- or metal-based imaging agents N’ Therapeutics) sont essentiellement axées sur la conception de marqueurs originaux et d’outils d’analyse efficaces pour des applications biomédicales à visée diagnostique et/ou thérapeutique : luminophores à longues durées de vie (europium, terbium, rhénium), radiopharmaceutiques à base de technétium-99m, d’indium-111 ou de rhénium-188, PhotoCORMs (Photochemically CO-Releasing Molecules) à base de rhénium(I).

Contact : Eric Benoist

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• Hélène Bertrand (ENS Paris), Development of Platinum(IV) conjugates of oxaliplatin and Superoxide dismutase (SOD) mimics as anticancer agents with reduced neurotoxicity (abstract).

The format of the seminar is one 30+10 min talk, followed by a meeting time in an online space for informal discussions.

The seminar will be given online, there.

Organizers: Vincent Fourmond and Benoît Bertrand.

During my PhD I have been exploring the potential of different ligands to chelate copper(II) and/or copper(I) and inhibit Reactive Oxygen Species (ROS) production. The promising results prompted us to study these ligands in the context of Alzheimer’s disease in collaboration with Dr. Christelle Hureau at the Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC, CNRS) in Toulouse. With this goal, and thanks to a grant from FrenchBIC, I spent two weeks in her laboratory to study the behavior of these ligands in more biological relevant conditions. Namely, I studied their capability to chelate copper and stop the production of ROS in presence of Zn(II) and Aβ peptide. Another important aspect was to analyze the effect of these ligands on the oligomerization process of the Aβ peptide. For that, we did aggregation studies and the preliminary data were encouraging. We will keep our collaboration to further analyze their activity. I am thankful to FrenchBIC for the grant and to Dr. Christelle Hureau and her team for hosting me, I did have a great time and learnt a lot.

Raul Balderrama

Publication: “Unexpected Trends in Copper Removal from Aβ Peptide: When Less Ligand Is Better and Zn Helps”, Inorganic Chemistry, 2021, doi : 10.1021/acs.inorgchem.0c03407

• Clémence Cheignon, LCC, Equipe ALZOID, Toulouse, “Metal-catalyzed oxidation of Aβ, ROS production and aggregation: an Alzheimer’s Disease story”

La quatorzième édition du congrès International Symposium on Applied Bioinorganic Chemistry (ISABC14) s’est déroulée du 7 au 10 juin 2017 à Toulouse. Près de 300 chercheurs internationaux se sont rencontrés pour partager les dernières avancées scientifiques dans le domaine de la chimie bioinorganique, sur des thèmes variés tels que l’implication des métaux dans la santé ou dans l’environnement, l’imagerie et la détection, les métalloenzymes… Ce congrès de haute qualité scientifique a été l’occasion pour moi de présenter mon travail de recherche sous forme d’un poster et d’une présentation flash, ainsi que d’échanger sur la thématique avec des chercheurs de toutes origines. A l’issue de l’ISABC14, j’ai eu l’honneur de recevoir le prix du meilleur poster sponsorisé par la start-up Neovirtech.

• Melisa del Barrio Redondo, BIP, Marseille, “Oxygen-inactivation in hydrogenases”

The FrenchBIC supported me in attending the 14th International Symposium on Applied Bioinorganic Chemistry (isabc14), which took place in Toulouse between the 7th-10th June 2017. A wide range of topics was covered; lectures extended from the role of metals in Alzheimer’s disease and diabetes to the application of lanthanide complexes for multiplex detection or optical imaging. I would like to point out that the session dedicated to metalloenzymes, inspiration, mimics function and inhibition was especially interesting to me and that I had the opportunity to present a poster within this topic entitled “Electrochemical studies of FeFe hydrogenase from Chlamydomonas reinhardtii: kinetics of gas binding and release”. I could discuss with young researchers as well as experienced scientists, which made this conference a very enriching experience.

• Valentina Borghesani, LCC, Equipe ALZOID, “How the metal ions induce the different aggregation’s pathway in the human and murine Amyloid-beta peptide”

Je vous remercie de m’avoir permis d’avoir une inscription gratuite pour l’ISABC14 à Toulouse du 7 au 10 Juin 2017. Durant ce congrès international, j’ai pu présenter mes travaux de thèse sous la forme de poster. Ainsi, j’ai pu expliquer et discuter de mon sujet de recherche avec d’autres scientifiques européens et internationaux. J’ai également pu discuter avec des chercheurs de leurs projets, et ainsi, envisager des possibles pistes pour des futurs stages postdoctoraux. Ce symposium était une belle opportunité pour échanger d’un point de vue scientifique mais également humain, pour approfondir mes connaissances et découvrir des thématiques de recherche dans le domaine de la chimie bio-inorganique.

• Jaione Saez Cabodevilla, Grenoble, “Towards the discovery of new antibacterial agents”

I was given a FrenchBIC grant that allowed me to attend to the « 14th international symposium on applied inorganic chemistry » congress that took place from the 7th to the 10th of June, in Toulouse, France.  I am currently doing my PhD on the research of new inhibitors for a Fe/S enzyme (quinolinate synthase). My research topic fit well on one of the congress themes, which concerned metalloenzymes, inspiration, mimics, function and inhibition. So on the one hand I was able to present my work in a poster session, and on the other hand, I was able to listen to different speakers that work on the domain and discuss with them as well as with other PhD students, which permitted me to come back from the congress with new ideas, thoughts and considerations.
It was also very enriching to listen or talk to people that work on other kinds of topics. It broadened my knowledge and it made me curious about other types of research that I will take into account for the future. I am very thankful to have had this opportunity.

• Thibault Fogeron, Laboratoire de Chimie des processus biologiques, Paris, “A bioinspired Nickel complex for the reduction of CO2 into formate”

La bourse qui m’a été attribuée par le GIS FrenchBIC m’a permis d’assister à l’ISABC14 qui s’est tenue à Toulouse du 7 au 10 juin. J’ai ainsi pu présenter la synthèse d’un complexe biomimétique de type molybdoptérine et son activité catalytique pour la réduction du CO2, sous la forme d’une communication flash et d’un poster. Cela m’a permis d’échanger sur mes travaux de thèse avec les différents professeurs et étudiants du domaine. La session « Metalloenzymes, inspiration, mimics, function and inhibition » était particulièrement intéressante puisqu’elle concernait mon domaine d’étude mais la présence de nombreuses autres sessions m’a également permis d’élargir mes connaissances sur l’ensemble des applications de la Chimie Bioinorganique.

• Marila Alfano, LCBM/BIG/CEA; Biocatalysis; Grenoble, The Activation of carbon monoxide dehydrogenase: CooT and CooJ accessory proteins for nickel insertion

I would like to thank the FrenchBIC for the grant that allowed me to attend the 14th International Symposium on Applied Bioinorganic Chemistry, which took place from the 7th-10th June 2017 in Toulouse. It was an extremely interesting congress and many different subjects related to bioinorganic chemistry were discussed. I found particularly interesting the session “Metalloenzymes, inspiration, mimics, function and inhibition” and I also had the opportunity to present my own work, related to this topics, during the poster session. During the presentations, and in general throughout the whole conference, I had the opportunity to discuss my results with other researcher involved in similar topics. On one hand this constructive dialogue allowed me to gain insight and new useful ideas for my project, and on the other the talks were an excellent opportunity to learn more about what the leaders in different fields are concentrating on. It was an extremely enriching experience on both the scientific and personal levels.

• KAMAL ZEAMARI, BIP, Marseille, “Tuning the redox potential of the first electron transfer relay in the periplasmic nitrate reductase from Rhodobacter sphaeroides”

Je remercie le GIS FrenchBic de m’avoir offert les frais d’inscription pour l’ ISABC14 qui s’est tenue à Toulouse du 7 au 10 juin 2017. J’ai eu l’occasion de présenter une parti de mes travaux de thèse via un poster, cela m’a permis de rencontrer d’autres chercheurs et de discuter de mes travaux. Les présentations auxquelles j’ai pu assister m’ont permis de voir quelles sont les thématiques de recherches qui sont en plein essor ! J’ai pu développer mon réseau professionnel pour me faire connaître auprès de directeurs de laboratoire en vu de préparer mon avenir post-doctoral.

• Ornella Bimai, Laboratoire de chimie des processus biologiques, Paris, “Study of TtcA-TtuA enzyme family involved in tRNA thiolation”

J’aimerais tout d’abord exprimer mes remerciements au comité d’organisation du FrenchBic qui m’a permis d’obtenir un financement pour les deux événements couplés FrenchBic/isabc, qui ont eu lieu du 5 au 10 juin à Toulouse.
Ce symposium m’a permis de mieux comprendre le rôle que peuvent jouer les métaux dans l’environnement, la santé, l’imagerie ou encore les métallolenzymes.
Durant ce congrès international, j’ai eu l’opportunité de présenter sous forme d’un poster, les derniers travaux réalisés sur mon projet de thèse. Ainsi de pouvoir échanger avec des chercheurs jeunes  ou expérimentés.
Merci encore de m’avoir permis d’approfondir mes connaissances et de m’avoir ouvert un vaste champ d’intérêt.

• they belong to our labs
• they contribute to the ISABC meeting by a communication
• they acknowledge the FrenchBIC society on their presentation
• they publish a report on the FrenchBIC website after they come back from the meeting
• they also register to the FrenchBIC annual meeting in Toulouse
• their application is sent by February the 28th.

Note that other opportunities for funding (SBIC, SCF, IMBG) are listed on the ISABC website.

Free registrations have been awarded to:

• Marila Alfano, LCBM/BIG/CEA; Biocatalysis; Grenoble, The Activation of carbon monoxide dehydrogenase: CooT and CooJ accessory proteins for nickel insertion
• Ornella Bimai, Laboratoire de chimie des processus biologiques, Paris, “Study of TtcA-TtuA enzyme family involved in tRNA thiolation”
• Valentina Borghesani, LCC, Equipe ALZOID, “How the metal ions induce the different aggregation’s pathway in the human and murine Amyloid-beta peptide”
• Jaione Saez Cabodevilla, Grenoble, “Towards the discovery of new antibacterial agents”
• Clémence Cheignon, LCC, Equipe ALZOID, Toulouse, “Metal-catalyzed oxidation of Aβ, ROS production and aggregation: an Alzheimer’s Disease story”
• Melisa del Barrio Redondo, BIP, Marseille, “Oxygen-inactivation in hydrogenases”
• Thibault Fogeron, Laboratoire de Chimie des processus biologiques, Paris, “A bioinspired Nickel complex for the reduction of CO2 into formate”
• KAMAL ZEAMARI, BIP, Marseille, “Tuning the redox potential of the first electron transfer relay in the periplasmic nitrate reductase from Rhodobacter sphaeroides”

Les hydrogénases sont des enzymes que l’on trouve dans les microorganismes qui catalysent la aconversion des protons H+ en dihydrogène H2, avec des performances rivalisant celles du platine. Elles pourraient remplacer ce dernier dans les piles à combustible ou d’autres dispositifs biotechnologiques. Le site actif qui catalyse cette réaction peut contenir comme ions métalliques du fer et du nickel, ou bien seulement du fer. Les hydrogénases à base de fer sont connues pour être les plus actives pour la production du dihydrogène. Leur site actif Fe6CO3CN2(azadithiolate) est enfoui à l’intérieur d’une protéine de grande taille. Il était bien établi que l’oxygène endommage cette enzyme après s’être fixé au niveau du site actif à la place du dihydrogène, mais les études du mécanisme de la réaction conduisant à la dégradation de l’enzyme avaient donné lieu à des résultats expérimentaux partiels et contradictoires.

Pour résoudre cette énigme, les chercheurs du Laboratoire de Bioénergétique et Ingénierie des Protéines ont dû combiner expériences et calculs théoriques. A l’aide de méthodes électrochimiques, ils ont mesuré avec précision les vitesses des différentes étapes de la réaction de production de dihydrogène et parallèlement, de dégradation de l’enzyme par l’oxygène. Ils ont ensuite pu relier ces vitesses à tous les paramètres expérimentaux : potentiel d’électrode, pH, échange H2O/D2O, et mutations de certains acides aminés de la protéine… Ces résultats ont été interprétés à la lumière d’études théoriques menées en parallèle : calculs de dynamique moléculaire pour prédire les chemins privilégiés et les vitesses de diffusion de l’oxygène à l’intérieur de l’enzyme, et calculs de type Fonctionnelle de densité; pour évaluer les produits de réactions et certaines constantes de vitesse de la réaction. Les résultats expérimentaux d’une grande précision ont pu démontrer le caractère prédictif de ces calculs.

Cette étude a permis de caractériser sans ambiguité les réactions complexes qui se produisent dans ces systèmes biologiques de très grande taille, sans avoir recours à la méthode habituelle contraignante puisqu’elle consistait à isoler des intermédiaires de la réaction et les caractériser, un par un, à posteriori, par des techniques spectroscopiques ou structurales. Une étape indispensable pour espérer un jour prévenir le processus pour une production efficace de dihydrogène.

MD “PULLING” EXPERIMENT SHOWING O2 ACCESS TO THE H-CLUSTER OF FEFE HYDROGENASE

DFT CALCULATION SHOWING O2 REDUCTION AT THE H-CLUSTER OF FEFE HYDROGENASE

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Référence

• Adam Kubas, Christophe Orain, David De Sancho, Laure Saujet, Matteo Sensi, Mr. Charles Gauquelin, Isabelle Meynial-Salles, Philippe Soucaille, Herve Bottin, Carole Baffert, Vincent Fourmond, Robert Best, Jochen Blumberger, Christophe Léger “Mechanism of O2 diffusion and reduction in FeFe hydrogenase” Nature Chemistry, 9, 88-95 (2017) doi:10.1038/nchem.2592
• C Orain, L Saujet, C Gauquelin, P Soucaille, I Meynial-Salles, C Baffert, V Fourmond, H Bottin, and C Léger “Electrochemical measurements of the kinetics of inhibition of two FeFe hydrogenases by O2 demonstrate that the reaction is partly reversible” J. Am. Chem. Soc. 137, 12580-12587 (2015) DOI: 10.1021/jacs.5b06934

Equipes:

• Marseille: http://bip.cnrs-mrs.fr/bip06 
• Toulouse: http://www.lisbp.fr/fr/la_recherche/equipe_ead3.html
• Saclay: http://www.i2bc.paris-saclay.fr/spip.php?article720&lang=fr
• Londres: https://blumberger.net/
• Bethesda: https://irp.nih.gov/pi/robert-best
• Cambridge: https://sites.google.com/site/daviddesanchores/
• (now in) Varsovie: https://www.researchgate.net/profile/Adam_Kubas2

Cette année, exceptionnellement et en raison du couplage avec l’ISABC, l’inscription au FrenchBIC (85 €HT) couvrira l’ensemble de la réunion à l’exception de l’hébergement que nous vous laissons réserver de façon indépendante. Vous pouvez réserver une ou plusieurs nuits à l’hôtel Campanile (dès lundi 5 au soir) à un tarif préférentiel FrenchBIC (réservation par téléphone au 05 61 31 09 09 avec le code FrenchBIC) : 89 € en chambre simple avec petit déjeuner ou 99 € en chambre double avec petit déjeuner. Notez que vous êtes libres de choisir un autre hôtel pour votre hébergement.

Note: FrenchBIC offre des inscriptions gratuites au congrès ISABC.

Alzheimer’s disease (AD) is one of the most serious diseases mankind is now facing as its social and economical impacts are increasing rapidly. AD is very complex and the amyloid-β (Aβ) peptide as well as metallic ions (mainly copper and zinc) have been linked to its aetiology. While the deleterious impact of Cu is widely acknowledged, intervention of Zn is certain but still needs to be figured out.

The aLzINK project recently funded by ERC (starting grant) lies in this context. This project is strongly anchored in the bio-inorganic chemistry field at interface with spectroscopy and biochemistry. It aims at designing, synthesizing and studying new drug candidates capable of (i) targeting Cu(II) bound to Aβ within the synaptic cleft, where Zn is co-localized and ultimately to develop Zn-driven Cu(II) removal from Aβ (approach 2) and (ii) disrupting the aberrant Cu(II)-Aβ interactions involved in Reactive Oxygen Species (ROS) production and Aβ aggregation, two deleterious events in AD. The drug candidates will thus have high Cu(II) over Zn selectively to preserve the crucial physiological role of Zn in the neurotransmission process. Zn is indeed always underestimated in current therapeutic approaches targeting Cu(II) despite the known interference of Zn with Cu(II) binding.

To reach this objective, it is absolutely necessary to first understand the metal ions trafficking issues in presence of Aβ alone at a molecular level (i.e. without the drug candidates). This includes: (i) determination of Zn binding site to Aβ, impact on Aβ aggregation and cell toxicity, (ii) determination of the mutual influence of Zn and Cu to their coordination to Aβ, impact on Aβ aggregation, ROS production and cell toxicity. This will be the first part of the project while the second will be dedicated to the study of the drug candidates.

Methods used in this project will span from organic synthesis to studies of neuronal model cells, with a major contribution of a wide panel of spectroscopic techniques including NMR, EPR, mass spectrometry, fluorescence, UV-Vis, circular-dichroism, X-ray absorption spectroscopy…